Ophiuchus, dont le nom vient du grec "porteur de serpent", est habituellement identifié à Esculape, dieu de la médecine.

Une légende raconte que c'est un serpent qui enseigna à Esculape le pouvoir médicinal des plantes. Esculape devint alors si compétent dans l'art de la médecine qu'il ressuscitait les morts, ce qui nuisait gravement à Hadès, le dieu des Enfers. Hadès persuada alors Zeus de sacrifier Esculape en le tuant d'un coup de foudre.

Zeus, pour se faire pardonner, installa Esculape dans la voûte céleste, accompagné de son serpent.

Le 9 octobre 1604, le Serpentaire fut le siège de l'explosion de la plus récente supernova de notre Galaxie. Connue sous le nom d'étoile de Kepler, elle surpassa Jupiter en luminosité pendant plusieurs semaines.